Université Lille 2 Droit et Santé

Dimanche 16 décembre 2018
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Lille Inflammation Research International Center (LIRIC)
Contact

Pr Pierre DESREUMAUX

Université Lille 2 - Faculté de Médecine - Pôle Recherche
4ème étage centre Place Verdun,
59045 Lille cedex

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Fax : +33 (0)3 20 62 35 25

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Discipline(s) d'activité

Biologie, médecine, santé

Principaux axes de recherche

Equipe 1 "Inflammatory digestive diseases: pathophysiology and  therapeutic targets development" (Pr. DESREUMEAUX)

Equipe 2 "Fungal associated invasive and inflammatory diseases" (Pr. SENDID)

Equipe 3  "Immunity, inflammation and fibrosis in auto and allo-reactivity" (Pr VERMERSCH)

Equipe 4 "Nutritional modulation of inflammation and Infection" (Pr. GOTTRAND)

Equipe 5 "IBD and environnemental factors: epidemiology and functional analyses" (Pr. GOWER-ROUSSEAU)

Equipe 6 "Glycation from inflammation to aging" (Pr. BOULANGER)

Equipe 7 "Therapeutic innovation targetting inflammation" (Pr. CHAVATTE)

Mots-clés

EQUIPE ... pédiatrie, nutrition, métabolisme, biologie du développement, recherche clinique, inflammation, infection

Keywords

Résumé du programme pour la période 2010-2013

Illustration : Schéma de la paroi de Candida albicans montrant les différents constituants glycaniques et leur distribution (d’après C. Fradin)

. Equipe 1


. Equipe 2

Les recherches menées par l’Equipe 2 concernent le rôle des glycanes dans la modulation de la réponse inflammatoire et la régulation de la réponse adaptative dans le contexte de deux pathologies liées à la levure Candida albicans, la candidose invasive et la maladie de Crohn.

Ces recherches qui portent sur les relations entre glycanes et récepteurs lectiniques présents chez l’hôte, sont déclinées selon trois axes complémentaires i) physiopathologie expérimentale et ii) physiopathologie clinique et iii) développement d’outils diagnostiques issus de la recherche. La constitution de l’équipe permet une analyse allant de la biologie des levures à la pathologie alliant des compétences en microbiologie, immunologie et infectiologie. Les projets sont donc déclinés selon ces axes. Chacun apportent les connaissances permettant l’avancées des autres. Il s’agit d’une recherche translationnelle allant de la biologie fondamentale à l’application bioclinique.

Axe physiopathologie expérimentale : Il repose sur des études de biologie cellulaire et moléculaire des levures avec l’analyse de la glycosylation et de sa régulation et son impact sur la réponse de l’hôte.

 Plusieurs mannosyltransférases à l’origine des motifs oligomannosidiques présentés par les levures Candida ont été identifiées par l’équipe. La beta-mannosylation impliquant ces enzymes, porte sur différents accepteurs à l’origine de la variabilité de l’expression de surface des beta-mannosides et influençant la réponse de l’hôte au cours de l’infection, dont le phosphopeptidomannane (PPM), un glycolipide, le phospholipomanne (PLM), et différentes mannoprotéines majeures présentes à la paroi de C. albicans.

Régulation transcriptionnelle de la beta-1,2 mannosylation des glycoconjugués pariétaux de C. albicans : les données d’expression,  au cours d’infections expérimentales, des gènes codant pour les 9  beta-1,2 mannosyl-transférases -chacune spécifique d’un substrat et/ou de l’étape de  beta-1,2 mannosylation- vont permettre de mettre en évidence les processus de régulation de l’expression des  beta-1,2 mannosides sur les différents glycoconjugués lors des différentes étapes d’infection.

Les relations structure-activité des beta-1,2 mannosides sont étudiées dans le cadre d’un projet ANR alliant 3 équipes (l’U995-2, l’UMR-CNRS 7203-Ecole Normale Supérieure de Paris et l’UMR-CNRS 8576, Villeneuve d’Ascq) en utilisant le PLM et une mannoprotéine contenant des chaînes d’oligomannosides tronquées. Les premiers résultats montrent que dépendant de leur glycosylation, les composés fongiques présentent ou non une activité pro-inflammatoire (TNFalpha et IL1beta).

Analyse des relations structure/activité des glucanes fongiques : Les glucanes fongiques sont considérés comme de puissants stimulateurs des fonction pro-inflammatoires des cellules de l’hôte. Une analyse a été réalisée en ce qui concerne les effets de structures différentes de glucanes (beta-1,3 et beta-1,6) sur la reconnaissance par les cellules macrophagiques et leur stimulation.

Parallèlement, un programme destiné à évaluer les interactions moléculaires entre Candida et cellules de l’hôte a été développé. Il s’agit dans ce projet de définir d’une part les molécules importantes de la levure (adhésines, glycanes, protéines) impliquées dans la colonisation et l’infection mais également d’évaluer l’importance des molécules de l’hôte (Galectine-3, Dectine-1, MR,…) pour qu’il y ait colonisation et infection. Ce projet qui rassemble les Equipes 1, 2 et 4 de l’U995, des Equipes de l’Institut Pasteur de Paris, de l’Université de Dijon et de Toulouse-IRD et Sanofi, vise Ã  définir des cibles thérapeutiques qu’elles soient sur l’hôte ou sur la levure, afin de limiter la colonisation conduisant à une potentielle infection (projet Aviesan-Sanofi).

Dans le cadre d’un réseau européen FP7 « AllFun », qui regroupe des équipes de différentes Universités Européennes (Italie, Hollande, Ecosse, Grande-Bretagne, Suisse, France et Roumanie) et qui concerne l’analyse de l’impact des différents oligomannosides sur les processus d’infection de la levure et la réponse de l’hôte, des mutants multiples pour chaque famille de mannosyl-transférases, dont celle des  beta-1,2 mannosyl-transférases, sont générés et testés dans différents modèles d’infection. Sur de simples mutants présentant divers défauts de mannosylation, l’importance de la N-glycosylation dans l’interaction de la levure avec les cellules épithéliales a été établie. De même les défauts de mannosylation présentés par certains mutants (bmt6∆) conduisent à des réponses altérées des cellules macrophages.

Axe physiopathologie clinique : Cet axe concerne des analyses génétiques associées à des études sérologiques et cellulaires à partir d’échantillons obtenus chez des patients présentant soit une maladie de Crohn, soit des patients susceptibles de développer une candidose invasive. Les recherches sont menées conjointement par l’Equipe de recherche U995-2 et par le versant bio-clinique du CBP. Cela permet une alliance entre recherche fondamentale et recherche clinique.
Elles font intervenir des secteurs hospitaliers de clinique (gastroentérologie – Pr Colombel, réanimation – Pr Mathieu) qui sont partie prenante dans les recherches.
Elles impliquent également des collaborations avec le CIC de Lille (Pr Libersa), le secteur de génomique du CBP (Pr Broly) et les généticiens et statisticiens des plateformes du CHRU (Dr Vasseur, Dr Gower, Dr Salleron, Pr Duhamel).  
Le but de ces études est de déterminer des gènes de susceptibilité à l’infection fongique impliqués dans la réponse de l’hôte mais également d’identifier l’effet de mutations touchant des gènes associés à la reconnaissance des glycanes dans la réponse immunitaire et sa régulation
(ces recherches sont fondées sur différents programmes : Réseau européen « AllFun Â», PHRC-2011, CHRT2011-Contrat d’Interface CHRU-Lille/Inserm/Aviesan).

En ce qui concerne la maladie de Crohn, l’influence de CARD8 gène codant pour un composant de l’inflammasome, de NOD2 et NOD1, impliqués dans la reconnaissance de produits bactériens, a été établie pour la régulation de la réponse adaptative vis à vis des glycanes.
Pour les candidoses systémiques, l’impact de mutations du gène MBL2 codant pour une collectine plasmatique impliquée dans la clearance des pathogènes dont les levures a également été déterminé.

Développement de biomarqueurs de candidose invasive (CI) : De nouveaux tests sérologiques sont développés pour le diagnostic des candidoses invasives. Ces tests sont destinés à permettre un diagnostic précoce des infections fongiques. Il est en effet nécessaire d’obtenir un diagnostic rapide de l’infection afin d’établir un traitement adapté aux patients, le délais de diagnostic étant directement corrélé à la mortalité. En particulier, ces tests sont fondés sur des protéines recombinantes de C. albicans exprimées chez E. coli dont l’importance en physiopathologie a été établie. Ils permettent d’améliorer de manière significative la sensibilité et la précocité du diagnostic. Plus généralement, ces tests font appel à des technologies en développement tels que la spectrométrie de masse, la résonance plasmonique de surface ou le multiplex.

. Equipe 3

. Equipe 4

Projets F Gottrand


Notre équipe, composée de cliniciens et de chercheurs fondamentalistes qui travaillent en étroite collaboration, est reconnue pour son expertise dans le domaine de la nutrition et de l’inflammation épithéliale.

 

Thématiques de recherche

Nous étudions les mécanismes d’action et de régulation de facteurs nutritionnels dans l’inflammation et l’infection. Nos hypothèses sont que de nouveaux composés nutritionnels (principalement issus du lait maternel) peuvent influencer :

(i)  le système immunitaire (expression des gènes) précocement dans la vie et prévenir et/ou moduler les maladies inflammatoires plus tard,
(ii) l’évolution des maladies inflammatoires et/ou infectieuses comme les maladies inflammatoires chroniques de l’intestin et la mucoviscidose.

Notre but est de comprendre les mécanismes par lesquels, durant les périodes prénatale et post-natale, des composés nutritionnels peuvent influencer la santé future et prévenir/traiter les maladies inflammatoires.

Les mucines gélifiantes forment la matrice des gels de mucus et sont responsables des propriétés physiques et biochimiques du mucus. Les mucines modulent l’accès, l’adhésion aux cellules et la colonisation des tractus respiratoire et gastro-intestinal de tous les vertébrés. Notre hypothèse est que le renforcement de la barrière de mucus par la nutrition or par délivrance d’un domaine de mucine peut limiter ou stopper la colonisation et la translocation d’agents pathogènes.


Inflammation et nutrition

Les effets de la nutrition fœtal et néonatale sont bien reconnus. Des facteurs mendéliens et non-mendéliens (par ex. épigénétiques) influencent l’expression de gènes et il est maintenant clair que le statut nutritionnel de la mère joue un rôle majeur dans le développement fœtal et post-natal et dans la santé des descendants et même sur plusieurs générations. Dans ce contexte, le statut nutritionnel du nourrisson influence probablement sa santé future. Nous souhaitons identifier de nouveaux composés alimentaires capables de moduler l’immunité et la réaction inflammatoire et renforcer la barrière mucosale au cours des infections respiratoires et intestinales. Les effets sur le programming de nouveaux composés alimentaires durant les périodes anténatale et postnatale précoce seront étudiés sur des animaux jeunes (développement intestinal, fonctions immunitaires, statut nutritionnel). Nos résultats de travaux cliniques dans la dysplasie bronchopulmonaire et la mucoviscidose ont montré que l’inflammation avait des conséquences nutritionnelles potentiellement réversibles notamment par un traitement antibiotique des exacerbations bronchopulmonaires par P. aeruginosa dans la mucoviscidose. Nous avons aussi montré que les conséquences respiratoires et nutritionnelles à long terme de la dysplasie bronchopulmonaire sont grandement influencées par le statut nutritionnel durant les 2 premières années de vie. Dans la mucoviscidose, l’atteinte pulmonaire est favorisée par une inflammation précoce, compliquée secondairement par des infections pulmonaires. Dans un modèle murin d’infection pulmonaire expérimentale, nous avons démontré que les acides gras polyinsaturés (AGPI) longue chaîne de la série n-3 préviennent et/ou réduisent les altérations de la fonction pulmonaire et améliorent le pronostic. Un essai clinique sur des patients atteints de mucoviscidose est en cours pour vérifier l’effet des AGPI n-3 sur l’expression des mucines respiratoires.

Notre équipe réalise aussi des études cliniques d’intervention et utilise des approches épidémiologiques dans le cadre de l’antenne pédiatrique du centre d’investigation clinique (CIC) pédiatrique (ouvert depuis le 1er janvier 2011 et l’un des 3 CIC français dévolus spécifiquement aux enfants), et d’un projet européen HELENA (Healthy Lifestyle in Europe by Nutrition in Adolescence, 6th PCRD- FOOD-CT-2005-007034). Récemment, l’impact de l’environnement nutritionnel

(c’est-à-dire poids de naissance et allaitement maternel) sur le statut nutritionnel et l’inflammation à l’adolescence a été étudié, donnant lieu jusqu’à présent à plus de 45 articles originaux.Ces travaux devraient contribuer significativement aux progrès des connaissances sur les bénéfices santé de certains composés nutritionnels. De plus, notre programme de recherche pourrait aboutir à  des stratégies nutritionnelles pour la prévention ou le traitement des maladies inflammatoires et proposer de nouveaux composés candidats dans les formulations pour nouveau-nés.

Inflammation et mucus

Nous étudions les mucines dans la mucoviscidose chez des patients et dans un modèle murin de la maladie, avec une attention toute particulière sur les mucines gélifiantes. Les mucines sont des grandes molécules fortement O-glycosylées qui forment de longs polymères. Les deux principales mucines sécrétées dans le tractus respiratoires sont MUC5B et MUC5AC. Ces deux mucines ont la particularité de posséder un domaine extrêmement conservé et retrouvé en multiples copies, jusqu’à plus de 25 copies dans une mucine de poisson. Une meilleure compréhension de la structure et de la fonction de ce domaine qui semble former des liaisons non-covalentes réversibles dans le mucus est essentielle pour proposer une nouvelle approche thérapeutique dans la mucoviscidose. Les bouchons de mucus et le profil d’expression des mucines dans un modèle murin de mucoviscidose sont étudiés. Dans ce projet, nous étudions une molécule recombinante et caractérisons des modèles murins que nous avons générés et déficients pour différents gènes de mucine. Nous avons préparé une lignée murine transgénique qui secrète dans la lumière intestinale une molécule recombinante fusionnée avec la séquence de la GFPe. Cette molécule devrait accroître l’efficacité de barrière du mucus intestinal lors d’une infection bactérienne expérimentale. Une meilleure connaissance de la première défense innée du tractus intestinal permettra de mieux comprendre les interactions entre le microbiote intestinal et les entérocytes et de proposer de nouveaux traitements dans les infections et les maladies inflammatoires chroniques de l’intestin.

Fiche Aviesan 2010 de l’équipe en pdf téléchargeable ici: FicheAviesanFG2010.

 Le statut nutritionnel d’un patient atteint d'une maladie respiratoire chronique, quel que soit son âge, peut avoir une influence sur l’évolution de la fonction respiratoire et, de façon plus générale, sur la morbidité et le pronostic de son affection. Un état nutritionnel optimal joue un rôle important dans le développement et le maintien des fonctions ventilatoires. A l’inverse, une malnutrition, en particulier durant les phases critiques du développement, affecte la structuration et la fonction pulmonaire, la force musculaire respiratoire et l’endurance, les mécanismes de défense immunitaire, ainsi que le contrôle de la respiration. L'enfant a pour caractéristique essentielle par rapport à l’adulte d’être un organisme en croissance. Toute pathologie pulmonaire survenant dans l'enfance peut, par l'intermédiaire des troubles nutritionnels qu'elle est susceptible d'engendrer, compromettre le développement staturo-pondéral et neuro-comportemental, et perturber ainsi l'intégration socio-professionnelle à l'âge adulte. Enfin de nombreux arguments permettent de penser que des interventions nutritionnelles précoces sont susceptibles d'influencer l'inflammation et/ou le statut infectieux du patient et ainsi modifier favorablement l'évolution de la maladie respiratoire chronique.  Notre thématique de recherche explore les interrelations entre nutrition, inflammation et infection  dans 2 modèles de maladies respiratoires chroniques de l’enfant : la mucoviscidose et la dysplasie broncho-pulmonaire. La force de ce projet de recherche universitaire vient de l’originalité de l’approche associant une problématique clinique forte soutenue par la mise en Å“uvre de techniques de recherche plus fondamentale de laboratoire et d'un modèle animal. Elle associe des chercheurs cliniciens, ayant l’expérience de la recherche clinique et le recrutement de ces affections et des compétences bactériologiques et biochimiques permettant un abord synergique et complémentaire de la problématique.

La partie recherche clinique associe sur le plan logistique le Centre d’Investigation Clinique dont l’antenne pédiatrique à l’hôpital Jeanne de Flandre vient récemment d'être officiellement crée aux laboratoires du site hospitalo-universitaire. De plus des collaborations inter CIC existent et se développeront dans un avenir proche.

La partie recherche fondamentale est développée conjointement avec l'équipe du Pr Guéry (Laboratoire de Biophysique) au développement un modèle murin d’infection bronchique chronique à Pseudomonas aeruginosa. Ce modèle permettra d'évaluer l'impact d’une nutrition enrichie en acides gras poly-insaturés oméga-3 sur l’état nutritionnel, la réponse inflammatoire, la production de mucines bronchiques et la colonisation bactérienne. Ce projet financé par l'industrie ROYAL-NUMICO (Hollande) et l'association "Vaincre la Mucoviscidose"   (Appel d’offre 2002), permettrait d'envisager s'il est concluant, un enrichissement précoce en acides gras oméga 3 à visée thérapeutique et/ou préventive dans la mucoviscidose, ce d’autant qu’un dépistage néonatal a été mis en place en France en 2002 pour cette pathologie.

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