Université Lille 2 Droit et Santé

Samedi 25 septembre 2021
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Pathogenèse virale du diabète de type 1
Contact

Pr Didier HOBER

Laboratoire de Virologie / EA 3610
Institut Hippocrate Parc Eurasanté et CBP
Université Lille 2, Faculté de Médecine et CHRU Lille
152 Rue du Dr Yersin - 59120 Loos-lez-Lille

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Discipline(s) d'activité

Biologie, médecine, santé

Principaux axes de recherche

Mécanismes cellulaires et moléculaires de l'infection à coxsackievirus B4 et prévention: application au diabète de type 1

3 axes de recherche
1) Infection à entérovirus chez les patients avec un diabète de type 1
2) Augmentation de l’infection à CVB4 dépendante d'anticorps
3) Prévention de l’infection à CVB4

Mots-clés

Entérovirus, coxsackievirus B4, anticorps, persistance, diabète de type 1, patients, modèles animaux, sang, pancréas, thymus, intestins, cellules du sang pépriphérique, inactivation virale, virucidie, flore microbienne

Keywords

Enterovirus, coxsackievirus B4, antibodies, persistence, type 1 diabetes , patients, animal models, blood, pancreas, thymus, gut, peripheral blood cells, viral inactivation, virucide

Résumé du programme pour la période 2010-2013

 

Thème de recherche de l’EA3610 « Pathogenèse virale du diabète de type 1 Â»: Mécanismes cellulaires et moléculaires de l’infection à coxsackievirus B4 et prévention : application au diabète de type 1.


Le domaine d’influence des virus ne se limite pas aux maladies infectieuses. Leur rôle dans le déclenchement ou l’aggravation de maladies chroniques d’étiologie inconnue est fortement suspecté.C’est le cas notamment de maladies tel que le diabète de type 1.
Le diabète de type 1 est un problème majeur de santé publique dont le poids en terme de dépenses de santé et en  terme de répercussions sur la vie des individus est considérable. L’incidence de la maladie, notamment chez les jeunes enfants (< 5ans) augmente dans de nombreux pays. Il est essentiel d’approfondir les connaissances scientifiques et médicales relatives au diabète de type 1 et d’explorer de quelle manière les virus peuvent jouer un rôle dans la pathogenèse de cette maladie. Il s’agit d’une voie de réflexion dont les retombées potentielles en terme de prévention et de traitement sont de nature à réduire les dépenses de santé et ouvre des perspectives nouvelles pour la prise en charge du diabète de type 1.

Infection persistante des cellules ß: Le prof D Hober et ses collaborateurs ont démontré que CVB4E2 peut infecter de manière persistante les cellules Î² des îlots de pancréas humains ce qui entraîne une production chronique d’IFNα par ces cellules. Ces expériences ont restitué in vitro l’expression d’IFNα par les cellules Î² qui avaient été observées en post-mortem dans le pancréas de patients avec un diabète de type 1 et suggèrent qu’un infection persistante des cellules Î² chez les patients ne peut être exclue. Il est intéressant de noter qu’il a été rapporté récemment que l’ARN et la protéine VP1 entérovirale est détectable dans le pancréas de patients et que CVB4 peut être isolé de cet organe. Des travaux sont en cours concernant l’infection à CVB4 de cellules pancréatiques et ses conséquences sur leur fonction. 

ARN entéroviral dans le sang des patients et mécanisme d’infection dépendant d’anticorps : Les virologues lillois furent parmi les premiers au monde à rapporter la présence d’ARN entéroviral et d’IFNα dans le sang des patients avec un diabète de type 1 (enfants et adultes). Des travaux concernant la recherche d’ARN entéroviral dans le sang ont été poursuivis dans le cadre du contrat européen Virdiab: « enterovirus as a risk factor Â» (5ième PCRDT ). A la faveur de l’étude du mécanisme de production de l’IFNα détecté chez les diabétiques avec de l’ARN entéroviral dans leur sang circulant, l’équipe a découvert l’augmentation dépendante d’anticorps de l’infection à CVB4. Des anticorps anti-CVB4, dépourvus d’activité neutralisante sont présents dans le serum/plasma des patients diabétiques de type 1. Il a été montré que ces anticorps anti-CVB4, le récepteur CAR (coxsackievirus and adenovirus receptor) et les récepteurs de la fraction Fc des immunoglobulines (FcγR) jouent un rôle dans l’augmentation dépendante du sérum de l’infection à CVB4 des cellules mononuclées du sang. Ces anticorps facilitateurs, capables d’augmenter l’infection des monocytes/macrophages par CVB4, peuvent être considérés comme un facteur de risque capable de jouer un rôle dans les infections à CVB4 et dans la dissémination et la persistance du virus chez l’hôte et de ce fait dans le diabète de type 1 induit par CVB4. La recherche des entérovirus dans le sang et d’autres milieux biologiques chez les patients diabétiques de type 1 sera poursuivie. L’étude du rôle des anticorps facilitateurs dans la persistance des entérovirus sera étudiée chez les patients et dans des modèles in vitro (projet européen PEVNET 7ième PCRDT)

Identification de la cible des anticorps et retombées : Les chercheurs de l’EA3610 ont démontré que la protéine de capside VP4 est la cible d’anticorps augmentant la production d’IFNα par les cellules du sang induite par CVB4E2 et que VP4 et les anticorps anti-VP4 isolés du plasma jouent un rôle dans l’augmentation de l’infection à CVB4E2 dépendante du sérum. La séquence d’acides aminés de VP4 impliquée dans la production induite par CVB4E2 d’IFNα par les cellules du sang et dépendante du sérum a été déterminée. Il a été montré que les anticorps anti-VP4 et anti-peptide de VP4 sont plus fréquents et en quantité plus élevée chez les patients avec un diabète de type 1 que chez les sujets sains. Une application brevetée pour le diagnostic d’infections entérovirales fondé sur la détection d’anticorps facilitateurs (anticorps anti-VP4) a été acceptée par l’Europe et les USA, et un transfert industriel en collaboration avec l’entreprise Zentech (Sart-Tilman, Belgique) est actuellement soutenu par un financement de l’OSEO. L’étude du  rôle de ces anticorps dans l’infection à CVB4 est en cours dans un modèle animal et sera poursuivie dans le cadre du projet européen PEVNET (7ième PCRDT)

Une partie de la protéine de capside VP4 est accessible aux anticorps : Les résultats obtenus par l’équipe lilloise suggèrent qu’à 37°C CVB4 expose une partie de VP4 qui peut ainsi fixer des anticorps (fig 1). Dans la mesure où le rôle des entérovirus, tel que CVB4, dans la pathogenèse du diabète de type 1 est fortement suspecté, une connaissance approfondie de la structure des entérovirus est requise. Des travaux sont menés en collaboration avec le Pr O Gibaru (Arts et Métiers ParisTech centre de Lille et INRIA Lille) pour modéliser la particule virale et l’observer à l’aide de la microscopie de force atomique.

                                 Anticorps Anti-VP4
                                            

                                 VP4


Fig 1: Une partie de VP4 exposée à la surface de la capside à 37°C peut jouer un rôle dans l’infection à CVB4 dépendante d’anticorps.

Infection entérovirale du thymus et conséquences : Notre équipe a émis l’hypothèse que l’infection à CVB4 induit une anomalie de la fonction thymique qui peut jouer un rôle dans le développement du diabète de type 1. En collaboration avec le Pr V Geenen et son groupe (Liège, Belgique), il a été démontré que CVB4 infecte des cellules épithéliales thymiques humaines in vitro ce qui induit une forte production d’IL6 de LIF et de GMCSF par ces cellules, et que CVB4 infecte des thymocytes corticaux fÅ“taux humains, au sein de fragments de thymus en culture, ce qui provoque la réduction du nombre de thymocytes CD4+CD8+. Ainsi nos études ont montré que CVB4 infecte à la fois le compartiment épithélial et lymphoïde du thymus humain in vitro. Récemment il a été montré que CVB4E2 infecte le thymus in vivo suite à l’administration par voie orale du virus à des souris Swiss, cette voie d’infection étant plus pertinente que l’inoculation intrapéritonéale (collaboration avec le Dr H Jaïdane et le Dr J Gharbi, Monastir, Tunisie dans le cadre d’un Contrat Mixte de Coopération Franco-Tunisien). Par ailleurs nous avons montré que CVB4E2 peut infecter des cultures de thymus fetal murin, ce qui n’a pas d’effet sur la viabilité des cellules et l‘intégrité de l’organe mais qui a altéré la maturation et la différenciation des cellules T. Une partie des travaux relatifs à l'infection à CVB4 du thymus a été réalisée dans le cadre du contrat européen Eurothymaide (6ième PCRDT)

Infection entérovirale et pathologies associées au diabète de type 1 : Notre groupe étudie le rôle des entérovirus dans des pathologies associées fréquemment au diabète de type 1 et notamment les thyroïdites lymphocytaires. Dans un premier temps la présence d’ARN entéroviral dans des biopsies de thyroïdes a été étudiée à l’aide  d’une méthode sensible de PCR en temps réel .  L’ARN entéroviral a été détecté pour la première fois dans le tissu thyroidien de patients avec différentes pathologies thyroïdiennes documentées sur le plan clinique et antomopathologique (en collaboration avec le CHU d’Amiens). L’inoculation de CVB4 à des cultures de cellules thyroïdennes en lignée continue permet d’obtenir une infection persistante. Des modifications morphologiques évocatrices d’apoptose ont été observées dans des cellules infectées.

Lutte contre les entérovirus et prévention de la maladie : Pour lutter contre les infections à entérovirus et prévenir les infections par ces virus, tel que CVB4, capables de jouer un rôle dans le diabète de type 1, les chercheurs de l’EA3610 développent plusieurs stratégies. L’inactivation des entérovirus éliminés par les individus et présents sur des surfaces dans leur environnement en est une (collaboration avec les laboratoires Anios, Lille). La caractérisation d’activités anti-entérovirus naturelles dans des milieux biologiques humains (en collaboration avec le lactarium régional) et animaux et leur application à la prévention en est une deuxième. Des travaux réalisés par notre équipe dans le modèle de la souris NOD suggèrent qu’il existe une relation entre l’alimentation des animaux, le profil de la flore intestinale, et l’incidence du diabète de type 1. Par ailleurs l’alimentation peut moduler la réponse immunitaire anti-entérovirus et notamment la production d’anticorps neutralisants.

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